武汉病毒研究所最新研究表明,瑞得西韦(Remdesivir)和磷酸氯喹(Chloroquine)两种药品有可能抑制2019新型冠状病毒的感染,但其在人体上的作用还有待临床验证。2020年2月3日,瑞得西韦在武汉开始Ⅲ期临床试验。本文主要介绍药品在一般情况下和在本次疫情下的研发流程及相关药品专利的一些争议。

一、一般药品研发上市流程

医学实验

根据《中华人民共和国药品管理法》,在我国未生产国的新药需经过国家药品监督管理局审批后方可进行临床研究和生产上市。一共有4个阶段:

(1)新药的临床前研究与试验(4-6年);

(2)新药的临床研究(3-7年);

(3)申报与审批(6个月-1年);

(4)药品上市后Ⅳ期临床和再审批(4-10年)。

因此新药上市一般来说会是一个漫长的过程,需要经过漫长的实验和审批,确认对人体无害且有疗效以后,才可投放市场。

二、武汉新型冠状病毒相关药品的研发上市情况

1. 瑞得西韦的前期研究与试验

细菌

早在2012年,美国吉利德公司的研究成果就表示其关键化合物GS-441524对多种病毒有强大的抗击活性。瑞得西韦(Remdesivir)正是由这个化合物磷酸化而来的,它在针对鼠肝炎冠状病毒(MHV)的实验中体现出了强大的成效。湖北省医疗救治组专家表示瑞德西韦是目前体外抗病毒活性最强的药物。

但目前瑞得西韦暂未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也暂未证实。此前,瑞得西韦在体外试验中被证实对埃博拉病毒、冠状病毒、HIV病毒等病毒都有抑制作用,并曾针对埃博拉病毒开展I期、Ⅱ期临床试验。虽其用于埃博拉病毒的Ⅱ期临床试验结果并不理想,但这些实验可以证明该药物的安全性是人体可接受的。所以瑞得西韦需要的是其对本次2019新型冠状病毒的有效性研究与临床试验

2. 瑞得西韦与2019新型冠状病毒

研究与试验时间轴(更新于2020年2月11日)

2020年1月,武汉病毒研究所的研究成果显示瑞得西韦在细胞上能有效控制本次新型冠状病毒的感染,并于21日向国家知识产权局申请专利。 2月1日,瑞得西韦提交临床试验的申报,并于次日内通过技术审评获批国内临床试验。 2月3日,瑞德西韦在武汉中日友好医院、金银潭医院开启Ⅲ期相结合的临床试验,首批重症患者开始接受用药。试验采取随机、双盲、安慰剂对照的方式,计划纳入270例轻、中度患者,预计4月底可以结束。

值得注意的是,临床试验审批之快是因为瑞得西韦使用了特别审批程序进行临床试验申请。根据《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》:

国家食品药品监督管理局受理突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请后,应当在15日内完成首轮技术审评工作;技术审评工作完成后,国家食品药品监督管理局应当在3日内完成行政审查”。

由于本次疫情对中国社会造成了前所未有的重大公共健康威胁,管理局两日就加急通过了审批,以为抑制疫情争取宝贵的时间。现在需要等待的便是Ⅲ期临床试验的进行与结果。

中国医学科学院药物研究所研究员、国家药监局新药评审委员刘玉玲说:“在抗击疫情的非常时期,如果国家药监局特事特办加速审批,瑞德西韦也许在国内只进行二三百例临床试验,最快一两个月就有望获得进口批文。

三、药品背后的专利纠纷

法槌和药片

根据武汉病毒研究所2月4日发布的信息,武汉病毒研究所在1月21日向国家知识产权局申报了“瑞得西韦用于抗2019新型冠状病毒的用途”专利,并计划通过专利合作协定(PCT)途径进入全球主要国家。然而,在此之前,吉利德已针对瑞德西韦在中国进行了专利保护,包括已经授权的化合物核心专利CN103052631B以及尚未授权的冠状病毒适应症专利CN107073005A。一场专利之争“蓄势待发”。

1. 武汉病毒研究所是否可以申请专利?

可以。根据我国专利法和《专利审查指南》的相关规定,药品的新用途(即第二医药用途)可以申请专利。专利和商标不同,不存在“恶意抢注”,相反,大多数国家专利法采用“先申请”原则,鼓励发明人尽早申请专利。针对已有药品,任何单位和个人均可以在剂型、给药方式、生产工艺、新的用途等方面持续开展研发和创新,并可以针对其完成的创新成果申请专利,这是世界各国通行的做法,在我国也符合相关法律规定。

2. 该专利能否得到授权?

未必。专利得到授权需要至少满足以下要件:1.属于专利法保护客体;2.说明书充分公开;3.专利具备新颖性、创造性和实用性。判断本专利是否可以得到授权的主要难点在于对第三个要件中创造性的认定。

根据《专利审查指南》,新用途不能是基于产品本身或其原有用途显而易见得出或预见到的。即创造性要求对产品新性质的发现,且该发现产生了预料不到的技术效果。若仅依靠瑞得西韦的已公开的专利基础上通过合理分析、推理或有限实验就可以得到,这个专利就不符合“预料不到”的条件。因此,武汉病毒所的专利申请是否具备创造性的关键就在于其实验数据是否能证明该专利技术能带来现有技术所预料不到的技术效果。这往往需要较为复杂的比对试验来验证,目前难以直接做出判断。

3. 武汉病毒研究所与吉利德

目前吉利德公司可用的专利保护手段主要为其瑞德西韦化合物核心专利。该专利也构成了阻止任何单位或个人以生产经营目的在中国境内使用瑞德西韦的专利壁垒。未经吉利德公司许可以生产经营目的在中国境内使用瑞德西韦则将面临相应专利侵权风险。由于武汉病毒研究所申请的只是用途专利,而分子结构的基础专利归吉利德所有,所以即使武汉获得该专利批准,仍然需要吉利德对其分子结构的基础专利进行许可,无法直接跨过吉利德进行生产。当然,如果武汉获得了这项专利,吉利德未经用途专利许可的药品也无法在中国出售。

吉利德的声明:“Patients First”

· 2月6日,吉利德首席执行官Daniel O’Day表态:“患者是我们的首要责任所在,希望可以推动更多的临床试验项目以确保对患者有帮助。我们会保护知识产权,但不会卷入专利纠纷,病人第一”。

· 2月8日,吉利德就瑞德西韦声明已和中国卫生部达成协议,支持对2019新型冠状病毒感染者开展两项临床试验,以确定瑞德西韦作为冠状病毒潜在治疗手段的安全性和有效性。其中一项研究用于治疗确诊感染病毒且住院但未表现出显著临床症状的患者,另一项用于质量出现严重临床症状的确诊患者。吉利德将无偿为位于武汉的中国临床试验研究人员提供所需的药物,并为研究的设计和开展提供支持。

声明以外,抛砖引玉

吉利德在2月8日官方声明的最后提到:“现阶段讨论任何强制许可或其他类型许可还为时过早。我们并未与监管部门就吉利德生产供应成本或下午汇报进行过任何的讨论”。不过,我们称赞吉利德“患者第一”态度的同时,也值得思考假如吉利德在瑞得西韦经过试验阶段获批准上市后态度变得强硬,我们有什么途径应对。

交叉许可。指的是双方友好协商后通过协议有条件或无条件地相互许可专利,供对方使用。这种模式可以有效减少交易成本,从而降低药品价格,显然是较为理想的处理方式,但其操作很大程度上取决于双方的意志。

强制许可。若吉利德拒绝专利许可、双方无法达成交叉许可协议,国务院专利行政部门或许可以根据专利法第49条和WTO下与贸易有关的知识产权协议(TRIPs)第31条修正案以国家出现紧急状态或者非常情况,或者为了公共利益目的,或公共健康危机为由对吉利德的专利进行强制许可。由此可在国内直接生产瑞得西韦或在我国和美国向WTO和TRIPs理事会履行通知义务后进行进口强制许可。

中国行政执法机关和司法机关对于强制许可一直持审慎态度,以避免专利权人对于中国专利保护的担心,最终影响我国技术引进的大局。可见,适用上述条款非易事, 同时也需要考虑到强制许可与中国既有的通过注重专利保护而促进技术引进政策之间的平衡。但强制许可条款是具有威慑作用的。2005年流感大爆发时,罗氏制药就曾主动允许上药集团在可能来临的流感大爆发时生产奥司他韦。

最后,我们坚信实际上双方不会走到这一步,因为强制许可制度的使用本身就是没有实现利益与道德均衡的结果。在疫情面前,我们对双方都充满信心。

     
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